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Il
seguente articolo è tratto dal 3° Convegno Mediterraneo di
Medicina dello Sport.
LE
SPONDILOARTRITI
Francesco
Ciccia, Anna Rita Giardina,
Angelo Ferrante e Giovanni Triolo
Cattedra e Unità Operativa di Reumatologia, Dipartimento di Medicina
Interna
e Specialistica, Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico, Palermo
Introduzione
Le spondiloartriti (SpA) sono un gruppo eterogeneo di malattie articolari
ad eziologia sconosciuta che condividono caratteristiche cliniche, epidemiologiche
e genetiche. Sebbene in passato siano state considerate varianti di Artrite
Reumatoide, esse si differenziano da quest’ultima per:
1. differenti pattern di coinvolgimento articolare ed extraarticolare;
2. l’assenza del Fattore Reumatoide sierico e
3. una forte associazione con l’antigene di istocompatibiltà
di classe I HLA-B27.
Appartengono a questo gruppo di patologie la Spondilite anchilosante (
la forma più comune di SpA); l’artrite reattiva, le artriti
associate a psoriasi, al morbo di Crohn ed alla rettocolite ulcerosa;
alcune forme di artriti croniche giovanili e le spondiloartriti indifferenziate.
Le manifestazioni muscoloscheletriche delle SpA sono la conseguenza dell’infiammazione,
caratteristica delle SpA, che si realizza a livello delle entesi (le entesi
sono le sedi di inserzione dei tendini, legamenti o capsule articolari
alle ossa), delle articolazioni sacroiliache e dello scheletro assile,
delle articolazioni degli arti inferiori e di alcune strutture non articolari
come l’intestino, la cute, l’occhio e le valvole cardiache.
Le entesi sono diffusamente distribuite nel nostro corpo anche se l’entesite
si realizza più frequentemente nelle sedi che sopportano un maggiore
stress meccanico, per cui il paziente potrà lamentare dolore ad
esempio a livello dell’inserzione sul calcagno della fascia plantare
e del tendine achilleo o dell’inserzione del tendine rotuleo a livello
del tubercolo tibiale.
Le SpA esordiscono generalmente entro la seconda decade d’età,
anche se possono esordire tanto in età pediatrica (si ritiene che
rappresentino il 20% di tutte le artriti croniche afferenti ai reumatologi
pediatrici) che avanzata. In atto si tende a ritenere che la prevalenza
dello 0.1% precedentemente attribuita alle SpA sia ampiamente sottostimata,
avvicinandosi invece a quella della più frequente RA; prevalenze
differenti comunque si osservano in funzione della diversa prevalenza
dell’antigene HLA-B27 in differenti popolazioni.
Un concetto particolarmente importante soprattutto in termini di diagnosi
precoce e prognosi è quello delle SpA indifferenziate, frequentemente
sottodiagnosticate, che comprendono forme cliniche isolate come ad esempio
le mono-oligoartriti sieronegative associate all’antigene HLA-B27,
specie se interessanti gli arti inferiori. Queste artriti non presentano
anamnestiche esposizioni ad agenti infettivi batterici, manifestazioni
extraarticolari o associazioni con malattie infiammatorie croniche dell’intestino
o psoriasi. I pazienti con uSpA possono esordire con una tumefazione globale
“a salsicciotto” di una o più dita (le cosiddette dattiliti),
o con entesiti del tendine achilleo o della fascia plantare. Altri ancora
possono presentarsi con uveiti anteriori acute o con un’insufficienza
aortica associata ad un blocco di branca. In uno studio Scandinavo si
è dimostrato che ben l’88% dei pazienti con blocco di branca
e disturbi severi di conduzione presentavano l’antigene HLA-B27.
Il 50% circa dei pazienti con uveite anteriore presenta l’antigene
HLA-B27 ed il 50% circa di essi ha una delle forme di SpA. Ciononostante
la ricerca routinaria dell’HLA-B27 non è assolutamente utile
visto che SpA posso verificarsi anche in assenza di tale antigene. L’HLA-B27
fornisce il più forte contributo genetico allo sviluppo delle SpA,
anche se diverse evidenze supportano l’intervento di altri geni.
HLA-B27 è presente all’incirca nell’8% della popolazione
bianca sana ed il 90% circa di questi individui non svilupperà
mai una SpA. Bisogna però sottolineare che il rischio di SpA tra
i parenti di prima grado di pazienti spondilitici è all’incirca
del 30%. Esistono 25 differenti sottotitpi dell’HLA-B27(dall’HLA-B*2701
all’HLA-B*2725): i due sottotipi maggiormente associati alla SpA
nella popolazione bianca sono HLA-B*2705 and HLA-B*2702, mentre i meno
associati sono HLA-B*2706 in Asia and HLA-B*2709 in Sardegna. Gli altri
geni chiamati in causa in aggiunta al B27 sono quelli che conferiscono
suscettibilità alla psoriasi (PSORS1 sul cromosoma 6p) ed alle
malattia di Crohn (NOD2 sulla regione pericentromerica del cromosoma 16).
Patogenesi
Le SpA sono malattie multifattoriali che si realizzano in pazienti geneticamente
predisposti. I meccanismi cellulari e molecolari responsabili non sono
ancora chiari. Caratteristiche sono comunque l’elevata concentrazione
di T linfociti e macrofagi e l’elevata concentrazione di citochine
proinfiammatorie (IL-1b, TNF-a, IFN-g) nelle sedi di infiammazione. Il
processo infiammatorio, quale che ne sia il primum movens, procede verso
l’erosione dell’osso corticale con successivi processi di
osteoneogenesi anche se possono verificarsi significativi decrementi di
massa ossea anche nelle fasi iniziali della malattia.
A differenza della RA in cui la sinovite è la lesione primitiva
o comunque iniziale, la sinovite delle SpA è sempre secondaria
all’entesite perlomeno in alcune articolazioni. Non esiste alcuna
evidenza definita di un evento infettivo scatenante nella patogenesi delle
SpA anche se occorre sottolineare che i batteri chiamati in causa nelle
artriti reattive post-infettive condividono alcune caratteristiche come
ad esempio la capacità di invadere le mucose e di replicarsi a
livello intracellulare. L’importanza dei batteri nella patogenesi
delle SpA è comunque sottolineata dalla presenza di un’infiammazione
della mucosa intestinale in più del 60% dei pazienti spondilitici
e dall’osservazione che i batteri intestinali sono fondamentali
per l’induzione di artrite in ratti transgenici B27 positivi. L’ipotesi
patogenetica storica è quella del peptide artritogenico che prevede
l’induzione di cellule T citotossiche autoreattive consecutiva alla
presentazione da parte del B27 di autoantigeni (derivati dalla cartilagine
articolare o dalle entesi come ad esempio alcuni proteoglicani) cross-reagenti
con specifici antigeni batterici. L’espansione oligoclonale di cellule
T CD8+ è stata in effetti riscontrata nelle articolazioni di alcuni
pazienti spondilitici. Un ipotesi patogenetica più recente ipotizza
invece che le SpA siano una patologia da deposizione di b2 microglobulina
(b2m). In sintesi tale ipotesi prevede che le cellule presentanti i sottotipi
dell’HLA-B27+ associati alla SpA vadano incontro ad una più
alta percentuale di dissociazione della b2m dalle molecole HLA-B27, con
conseguente intrappolamento della stessa a livello della sinovia dove
si verrebbero a determinare accumuli di materiale amiloide e l’induzione
dei fibroblasti sinoviali alla sintesi ed al rilascio di proteine coinvolte
nella distruzione tissutale. Parte della b2m depositata potrebbe poi andare
incontro ad un processo di glicazione con la produzione dei cosiddetti
AGE-b2m (advanced glycation end-products) che interagendo con gli specifici
recettori di membrana RAGE (receptor for advanced glycation end-products)
determinerebbero l’attivazione di NF-kb con conseguente infiammazione
tissutale.
Dati recenti dimostrano inoltre che la b2m è in grado di determinare
il rilascio da parte dei monociti di citochine proinfiammatorie quali
TNFa, IL-1, IL6, IL-8 ed IL-10. b2m è inoltre grado di indurre
apoptosi e necrosi in cellule tumorali. Da qui, se ne venisse dimostrata
la capacità di indurre apoptosi su cellule endoteliali e sinoviali,
l’idea che la b2m stessa potrebbe iniziare il processo infiammatorio
con il rilascio post-apoptosi di citochine proinfiammatorie e chemotattiche.
Un’associazione potenziale tra traumi articolari verificatisi entro
3 mesi dall’insorgenza di artrite psoriasica e questa stessa è
stata descritta nell’8-9% dei pazienti con artrite psoriasica (ripetto
all’1-2% dei pazienti con RA) ed attribuita più ad uno stress
psichico che non all’evento traumatico in sé.
Spondilite anchilosante (AS)
La AS è la forma più comune e tipica di SpA. E’ più
frequente negli uomini che nelle donne (da 2 a 3 volte) ed esordisce generalmente
nell’adolescenza o nell’iniziale età adulta (anche
se esordi più precoci o tardivi sono descritti) con dolore lombare
di tipo infiammatorio e rigidità. La diagnosi di AS è essenzialmente
clinica anche se le classiche manifestazioni di esordio non sono assolutamente
specifiche. Una storia di uveite anteriore acuta, la familiarità
per spondiloartriti, una ridotta mobilità della colonna ed una
ridotta espansione del torace possono supportare la diagnosi clinica.
Altri elementi che possono contribuire ad incrementare la specificità
della diagnosi sono ad esempio la presenza di un’entesite o la tenosinovite
dei flessori delle dita di mani e piedi. I criteri classificativi oggi
maggiormente utilizzati sono quelli di New York. La diagnosi clinica deve,
comunque, essere supportata dalla dimostrazione radiografica, (generalmente
è sufficiente la proiezione anteroposteriore) della sacroileite
(lesione assolutamente specifica della AS). Nei casi in cui la radiografia
convenzionale non sia dirimente ma il sospetto clinico permanga comunque
elevato può essere utile l’esecuzione di una risonanza magnetica
con mezzo di contrasto (gadolinio) che fornisce eccellenti immagini di
sacroileite ed entesite. La RM è particolarmente utile nella diagnosi
delle sacroileiti dell’adolescente e dei bambini. Spesso questi
pazienti presentano sintomi costituzionali come malessere, perdita dell’appetito
e febbricola. Occorre sottolineare che l’assenza di indici di flogosi
non esclude la diagnosi di AS.
Uno o più episodi di uveiti anteriore (iriti acute o iridocicliti),
con tendenza ad interessare anche l’occhio controlaterale si realizzano
nel 20-40% dei pazienti con AS e possono anche precedere l’interessamento
articolare, anche se tendono a verificarsi essenzialmente in pazienti
HLA-B27 positivi. Altre manifestazioni meno comuni sono l’insufficienza
aortica ed i disturbi di conduzione cardiaci. L’osteoporosi è
molto frequente specie nei pazienti con malattia di lunga durata, come
effetto dell’anchilosi e della conseguente riduzione di mobilità,
anche se può verificarsi negli stadi iniziali di malattia come
conseguenza delle citochine proinfiammatorie. L’osteoporosi può
contribuire alle fratture vertebrali, cui comunque i pazienti con AS sono
proni nelle fasi di anchilosi.
Artrite Reattiva
Il termine artrite reattiva indica un’artrite asettica che si sia
verificata entro un mese da un episodio infettivo coinvolgente il tratto
genitourinario da Chlamydia trachomatis, o il tratto gastroenterico da
germi Gram negativi come ad esempio Salmonella, Shigella, Yersinia o Campylobacter
species. Le infezioni del tratto genitourinario da Clamydia sono le più
comuni iniziatrici di artrite nei paesi sviluppati, mentre le infezioni
enteriche lo sono maggiormente nei paesi in via di sviluppo. Le artriti
reattive sono tipicamente acute, oligoarticolari ed asimmetriche ed accompagnate
da manifestazioni extraarticolari oculari (congiuntivite o irite acuta),
entesiti (enterite dell’achilleo o fascite plantare), dattilite
(dito a salsicciotto), lesioni mucocutanee, uretrite e raramente cardite.
Le congiuntiviti si verificano in circa un terzo dei pazienti con artrite
reattiva in concomitanza delle riacutizzazioni articolari. La durata media
delle manifestazioni articolari non supera i 4 mesi anche se 2/3 dei pazienti
presenta sintomi persistenti per oltre un anno. Il 15-30% dei pazienti
sviluppano comunque un’artrite cronica o ricorrente, sacroileite
o spondilite; questi pazienti presentano una familiarità per spondiloartriti
o l’antigene di istocompatibilità di classe I HLA-B27. Artriti
severe o malattie simili ad artriti reattive, spondiloartriti o artropatie
psoriasiche si verificano in pazienti infetti dall’HIV.
Artrite Psoriasica
La psoriasi cutanea è una malattia piuttosto frequente con una
prevalenza nella popolazione bianca del 2-3%. Più del 10% dei pazienti
con psoriasi presenta artrite, sacroileite o spondilite. La psoriasi esordisce
generalmente in un’età compresa tra i 30 ed i 50 anni e nel
15% dei casi precede l’insorgenza delle manifestazioni articolari.
Generalmente si distinguono due tipi di psoriasi, il tipo 1 che esordisce
precocemente (<40 anni) con una forte associazione familiare e presenta
una forte associazione con antigeni del complesso maggiore di istocompatibilità
ed il tipo 2 ad esordio tardivo che non presenta associazione familiare.
Artrite Enteropatica
Questo termine indica l’insorgenza di manifestazioni infiammatorie
articolari in pazienti con malattie infiammatorie croniche dell’intestino
(IBD). In un recente lavoro l’incidenza delle manifestazioni articolari
in corso di IBD si è dimostrata più elevata di quanto precedentemente
pensato: il 39% di 103 pazienti consecutivi con morbo di Crohn o Rettocolite
ulcerosa presentava un’artrite enteropatica ed il 90% soddisfaceva
i criteri per la diagnosi. Le manifestazioni artritiche periferiche tendono
a verificarsi più frequentemente che non nella AS e non sono deformanti.
Occorre sottolineare che il 20-70% dei pazienti con spondiloartriti presenta
alterazioni infiammatorie subcliniche del grosso intestino senza sintomi
gastroenterici. Studi di follow-up dimostrano che il 15-25% dei pazienti
con infiammazione cronica svilupperà un morbo di Crohn.
Trattamento
La principale terapia delle SpA è rappresentata dall’utilizzo
di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) a pieno dosaggio terapeutico
nelle fasi di attività della malattia insieme ad un congruo programma
di esercizi fisici che il paziente dovrà proseguire per tutta la
vita. Possono essere utili anche modifiche dello stile di vita quali ad
esempio l’astensione dal fumo o la vaccinazione contro i virus influenzali.
Corticosteroidi per via locale possono essere utilizzati nel trattamento
di entesiti e sinoviti resistenti alla terapia con FANS, ma anche sacroileiti
o dattiliti. L’utilizzo della sulfasalazina può essere indicato
nei pazienti con artrite periferica non sensibile alla terapia con FANS.
Non utile appare invece l’utilizzo del methotrexate nemmeno nelle
forme di artrite periferica visto che la sua efficacia sarebbe pari a
quella del placebo.
I pazienti con SpA che siano stati resistenti all’utilizzo di FANS
a dosaggio pieno per almeno tre mesi sono candidati all’utilizzo
di farmaci inibitori il tumor necrosis factor (TNF). Tali farmaci sono
l’infliximab (anticorpo monoclinale chimerico anti-TNF alfa) usato
alla dose di 5 mg/kg di peso corporeo con il seguente schema terapeutico(0,
2 settimane, 6 settimane e quindi ogni 8 settimane) e l’etanercept
al dosaggio di 25 mg due volte la settimana. Tale trattamento determina
un miglioramento drammatico delle manifestazioni cliniche di tali pazienti
quali sinovite, entesiti o sintomi assiali. Un recente studio apparso
su una prestigiosa rivista reumatologica indicherebbe l’efficacia
nel trattamento delle SpA anche per l’anticorpo monoclonale interamente
umano adalimumab. Tali trattamento devono essere continuati anche dopo
l’induzione di remissione della malattia visto che ricadute si realizzano
dopo poche settimane dall’interruzione del trattamento. Diversi
studi sono al momento in corso per determinare quale sia la minima dose
utile nel mantenere la remissione.
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